Economie
Innovation & Santé

Recherche et développement

07.10.21

Un processus indispensable à l’innovation

Depuis près de deux siècles, les médicaments génèrent des progrès thérapeutiques continus.
Ce chemin est jalonné par des innovations majeures, qui soignent et guérissent des maladies jusqu’alors incurables, et par des avancées régulières, qui permettent au médicament de gagner en efficacité, en simplicité d’utilisation ou en sécurité.
Cette innovation « incrémentale », ou progressive, a une importance médicale et économique notable. Elle est le fruit de recherches soutenues et se traduit par des bénéfices, par- fois majeurs, pour les patients.

Les nombreux vaccins efficaces contre des maladies mortelles ou aux séquelles graves, les antirétroviraux contre le sida, les antiviraux d’action directe contre l’hépatite C, les immunosuppresseurs dans l’accompagnement des greffes… tous ces médicaments font gagner du terrain sur les maladies.
Pour les pathologies les plus lourdes – maladies cardiovasculaires, cancers, maladies auto- immunes –, on dispose aujourd’hui de traitements qui transforment le pronostic, et les perspectives de la recherche sont nombreuses, dans des voies nouvelles.
De plus en plus, dans une orientation de médecine plus personnalisée, le principe actif devient une composante d’une solution de santé qui intègre des dispositifs et/ ou programmes de suivi.
Il peut nécessiter le développement de biomarqueurs compagnons pour identifier les patients réceptifs, et donner lieu à des études médico- économiques de vie réelle pour en réévaluer l’efficience.
 

Le cycle de vie du médicament

De 10 000 molécules criblées à 10 qui feront l’objet d’un dépôt de brevet et 1 qui parviendra à passer toutes les étapes de tests et d’essais cliniques pour devenir un médicament, le chemin de l’innovation au malade est long (douze ans en moyenne), complexe et coûteux.
En 2012, une étude (13) avait estimé que la mise au point d’une nouvelle molécule représentait un investissement d’environ 900 millions de dollars, et même de 1,5 milliard de dollars en tenant compte du coût du capital.
En effet, les apporteurs de capitaux (les actionnaires, par exemple) attendent un certain retour sur investissement, mesuré par le taux de rentabilité attendu, et qui est assimilable au coût de l’argent nécessaire au financement des projets menés (en R&D notamment).
 
(13)    The R&D Cost of a New Medicine, Jorge Mestre- Ferrandiz, Jon Sussex and Adrian Towse, OHE, déc. 2012.
 

Les coûts de R&D ont surtout augmenté ces dernières années du fait de l’enchérissement des coûts de développement. La croissance de ces derniers est estimée à plus de 10 % par an, soit plus des deux tiers des coûts de R&D.

Trois principaux facteurs expliquent cette envolée, sous la pression d’une aversion sociétale grandissante au risque :
•    l’enchérissement des études cliniques, lié à la complexification des protocoles : un nombre croissant d’indicateurs et de patients sont par exemple requis par les autorités d’enregistrement.
Une analyse de l’association américaine PhRMA rapporte une augmentation de 57 % des protocoles (examens biologiques, radiologiques…) par étude entre 2008 et 2013 ;
•    l’allongement de la durée des études (de 25 % en médiane selon cette même évaluation), particulièrement en cancérologie et pour les maladies du système nerveux central ;
•    l’augmentation du taux d’échec dans les nouveaux domaines qui font aujourd’hui l’objet de la recherche comme les maladies chroniques et dégénératives.

L’amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu’au plan mondial, ce qui est compliqué par l’arrivée tardive des médicaments sur les marchés et la concurrence précoce des génériques.

Le brevet, essentiel au financement de la recherche, permet de protéger l’innovation pendant vingt ans. Il peut être prolongé pour une durée maximale de cinq ans par un certificat complémentaire de protection (CCP).
Le brevet débute dès que la molécule est identifiée.
Celle-ci va ensuite subir des séries de tests précliniques et cliniques, qui s’étendent sur une dizaine d’années. Il lui restera encore à passer les étapes de l’autorisation de mise sur le marché, de l’évaluation par la commission de la transparence et de la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le Comité économique des produits de santé (CEPS).

Compte tenu de la complexité de ce processus, l’innovation ne bénéficie d’une protection commerciale effective que de dix ans en moyenne.
De surcroît, un produit nouveau ne rejoint que progressivement (en deux ou trois ans) sa population cible thérapeutique, alors qu’au terme du brevet ou de la protection des données, l’arrivée des génériques est devenue très rapide.

 


Les étapes clés des phases de tests et de développement permettent de vérifier l’efficacité de la molécule et d’en connaître les éventuels effets secondaires.
De nombreux candidats médicaments sont ainsi écartés, car ils ne présentent pas un rapport bénéfice/risque positif.

Les études précliniques et les essais cliniques sur l’homme sont les deux phases scientifiques conduites par l’entreprise pour développer le médicament. Ces études sont déclarées auprès des institutions sanitaires compétentes, qui contrôleront l’efficacité et la sécurité du médicament.

Les études précliniques

Le candidat médicament traverse tout d’abord une série de tests dits « précliniques ». Ces essais sont des passages obligés avant toute étape de test sur l’homme.
•    La pharmacologie expérimentale : des essais d’efficacité sont réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et cultures et, enfin, sur des modèles animaux. C’est la première preuve de concept.
•    La toxicologie : ces études évaluent les risques d’effets secondaires des futurs médicaments.
•    La pharmacocinétique et le métabolisme du médicament : ces études portent sur des propriétés pharmaceutiques de la molécule telles que l’absorption, le métabolisme, la distribution et l’élimination. Mais elles ont aussi pour but de prouver les propriétés pharmacologiques.
Si les résultats de ces études sont positifs, le médicament entre en phase d’essai clinique sur l’homme.

Les essais cliniques

Seul 1 médicament sur 10 candidats atteindra ce stade. Ces études se font en trois phases principales, qui doivent se dérouler selon les bonnes pratiques cliniques.
Elles sont réalisées en milieu hospitalier ou en cabinet médical, sous la responsabilité de médecins experts : les investigateurs.
 
PHASE 1 : TOLÉRANCE OU INNOCUITÉ
Des quantités croissantes de la nouvelle molécule sont administrées à des volontaires sains, sous surveillance étroite. Cette phase permet d’évaluer les grandes lignes du profil de tolérance du produit et de son activité pharmacologique.

PHASE 2 : EFFICACITÉ DU PRODUIT SUR DE PETITES POPULATIONS ET RECHERCHE DE DOSE
Cette phase se déroule chez un petit nombre de patients hospitalisés. Il s’agit, ici, de définir la dose optimale, c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur avec le moins d’effets secondaires.
Les études de preuve du concept servent à valider une nouvelle hypothèse de traitement chez le patient.

PHASE 3 : ÉTUDES « PIVOTS »
Dans des conditions aussi proches que possible des conditions habituelles d’utilisation des traitements, l’efficacité et la sécurité sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo. Cela est vérifié sur un grand groupe de malades.
Précautions d’emploi et risques d’interaction avec d’autres produits sont identifiés. Les essais peuvent couvrir de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients.
Ces trois étapes, quand elles sont franchies avec succès, vont être intégrées dans le dossier qui sera présenté aux autorités sanitaires pour recevoir, avec l’approbation officielle, l’autorisation de mise sur le marché.
Le médicament sera ensuite mis à disposition des malades. Seuls les médicaments « originaux » traversent ces longues étapes.
La version « générique » d’un médicament est une copie de la molécule d’origine. Elle ne repasse pas ce long cycle d’essais.

La pharmacovigilance

La sécurité du médicament est une préoccupation permanente des entreprises du médicament.
Une fois le médicament dispensé aux malades, la pharmacovigilance l’accompagne pendant toute son existence et sera aussi l’objet de procédures rigoureuses.
Tout accident de santé lié à la prise de médicaments est signalé dans un délai obligatoire aux instances réglementaires. Les entreprises remettent également un rapport sur le suivi du médicament tous les six mois, pendant les deux premières années de la vie du médicament, puis tous les ans, pendant les trois années suivantes, et enfin tous les cinq ans, tant que ce dernier est commercialisé.
 

L'attractivité de la France pour la recherche clinique

La recherche clinique est un enjeu majeur d’attractivité d’un pays au regard des investissements internationaux.
La situation de la France dans la compétition internationale en recherche clinique est mesurée tous les deux ans par les enquêtes menées par le Leem.

Positionnement de la France au sein de la compétition mondiale

Sur la période 2018-2019, 5 819 essais cliniques ont été lancés dans le monde par les entreprises du médicament ; 42 % d’entre eux ont impliqué l’Europe, ce qui la place au 2e rang des grandes régions derrière l’Amérique du Nord (57 %) et devant l’Asie (35 %).
Par ailleurs, 14 % des essais internationaux se déroulent uniquement en Europe, qui participe à 38 % des essais en oncologie, derrière l’Amérique du Nord (61%) et l’Asie (45 %).

Positionnement de la France au sein de la compétition européenne

Au premier semestre 2019, avec une participation à 13 % des essais mondiaux, la France se situe au 4e rang européen derrière l’Allemagne (16 %) et le Royaume-Uni et l’Espagne (tous deux à 14,5 %), mais elle est peu présente dans les phases 1 (5 %), se classant au 5e rang.
Son domaine d’excellence est l’oncologie : elle participe à 19 % des essais, se positionnant au 2e rang derrière l’Espagne.
Sur l’ensemble des essais réalisés par le top 3 des pays européens, 956 n’associent pas la France (61 %).
Il s’agit principalement de phases 1 (46 %) et d’essais portant sur oncologie (19 %).
Sur la période 2018-2019, 243 promoteurs (majoritairement des entreprises de biotechnologies) n’ont pas choisi la France pour conduire leurs essais cliniques.
L’échantillon issu de la base Oscars (378 essais promus par 25 entreprises du médicament) permet de préciser les domaines thérapeutiques des essais réalisés en France : 46 % d’entre eux portent sur l’oncologie, 12 % sur les maladies rares, 7 % sur des médicaments de thérapie innovante et 6 % sur la pédiatrie.

Focus sur la conduite des essais en France

En 2019, les étapes d’initiation des essais cliniques présentent une réduction de leur délai médian : 41 jours pour l’évaluation par l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) – contre 59 jours en 2018 –, 76 jours pour la revue par le Comité de protection des personnes (CPP) – contre 89 jours en 2018 – et 70 jours pour la contractualisation avec le centre coordonnateur – contre 76 jours en 2018.

La part des essais ayant franchi ces étapes dans des délais infraréglementaires progresse de manière significative pour l’évaluation par l’ANSM (87 % en 2019 contre 54 % en 2018) et dans une moindre mesure pour la revue par le CPP (33 % en 2019 contre 25 % en 2018) mais stagne pour la convention unique (21 % en 2019 contre 22 % en 2018).

Par ailleurs, les étapes de mise en place puis de recrutement du premier patient au sein des centres investigateurs sont réalisées en 77 jours. Au total, environ 200 jours restent nécessaires entre la première démarche réglementaire et l’inclusion du premier patient en France.

Depuis 2018, les entreprises du médicament sont partenaires du site internet notre- recherche-clinique.fr, qui vise à apporter une information pédagogique au grand public sur la recherche clinique. Le pilotage de ce site associe des partenaires publics, privés, le ministère en charge de la santé et France Assos Santé.

Covid-19 : une mobilisation des acteurs qui a permis de lever certains freins

La pandémie a engendré une recherche menée de manière urgente et massive.
De nombreux pays ont rapidement développé des projets pour caractériser le nouveau virus et sa physiopathologie, développer un traitement spécifique ou un vaccin, évaluer le repositionnement de médicaments dans de nouvelles indications.
Ces projets sont portés par des académiques, des industriels ou des consortiums public- privé.
Début août 2020, plus de 2 800 études étaient recensées à travers le monde sur clinicaltrials.gov, avec près de 1 570 essais cliniques.

La France s’est fortement mobilisée et se positionne, depuis avril 2020, au 2e rang mondial en matière d’essais cliniques Covid- 19, derrière les Etats-Unis. La mobilisation des équipes de recherche et des promoteurs académiques ou industriels a permis d’élaborer de nombreux protocoles de recherche à visée thérapeutique.

Les autorités ont mis en place des procédures accélérées pour l’évaluation initiale des projets sur la prise en charge des patients atteints de la Covid-19.
La dynamique impulsée a permis à l’ANSM et aux CPP d’autoriser des études cliniques sur le territoire en quelques jours.
Tout a été mis en œuvre pour accélérer et alléger les procédures sans sacrifier à la qualité de l’évaluation (mobilisation de l’ensemble des acteurs, réunions dématérialisées, utilisation de la signature électronique…), et ainsi rapidement inclure les premiers patients dans les essais : certains essais ont ainsi pu démarrer sous trois semaines.

Le dialogue établi entre les autorités, les promoteurs des essais et les équipes de recherche a notamment permis d’adapter régulièrement les recommandations nationales et européennes au fur et à mesure des retours d’expérience.

Adapter ces modalités de travail « inédites » à un cadre pérenne pour améliorer l’accès à la recherche clinique pourrait permettre à la France de reprendre un rôle de premier plan à l’international.

 


Le développement de milliers de nouveaux médicaments au cours des cinquante dernières années a été financé par les entre- prises du médicament et par leur capacité à accroître leurs dépenses de R&D.
L’innovation thérapeutique présente à la fois un coût élevé et un risque financier majeur : le temps nécessaire à la recherche mobilise d’importants capitaux sur une longue période, pour un résultat incertain.
Peu de médicaments génèrent des gains suffisants pour couvrir l’ensemble des coûts de recherche et de développement engagés. En outre, les entreprises ne peuvent compter que sur un nombre limité de médicaments pour financer leur R&D future.
La diversification du porte- feuille de produits des entreprises permet de minimiser le risque associé à chaque médicament. Ce phénomène explique les rapprochements récents, grâce auxquels les entreprises réalisent des économies d’échelle.
Aujourd’hui, la protection des molécules par un brevet est l’une des garanties du financement de la recherche future, donc du développement de nouveaux médicaments vitaux, au meilleur rapport coût/efficacité.
 

Les dépenses de R&D représentent 9,8% du chiffre d'affaires des entreprises du médicament

En 2017, le secteur pharmaceutique et celui des biotechnologies maintiennent leur place de leader en termes d’investissements en R&D (source : suivi des investissements en R&D industrielle par la Commission européenne). Parmi les 30 premiers groupes investissant le plus en R&D, 10 sont des entreprises pharmaceutiques.

 


Une recherche académique puissante, un maillage de collaborations efficaces et des moyens croissants : telles sont les conditions du développement du processus d’innovation en France.
Mettre en place les conditions d’attractivité pour réussir le développement de la recherche et des projets industriels sur le médicament est un enjeu crucial pour notre pays.
De fait, un effort particulier a été conduit en France depuis 2009, avec l’autonomie des universités, la coordination de la recherche publique (Aviesan), les investissements d’avenir et le crédit impôt recherche.
 

Un effort de recherche majeur, autofinancé par les entreprises

L’industrie du médicament est l’un des secteurs économiques dont l’effort de recherche est le plus important.
Le budget total consacré à la recherche est certes inférieur, en valeur absolue, à ceux de l’automobile et de la construction aéronautique et spatiale, mais il représente 10 % du chiffre d’affaires des entreprises du médicament en 2017, contre seulement 4,8 % pour l’automobile.
Le budget total de la R&D pour le secteur de l’industrie pharmaceutique est d’environ 4,5 milliards d’euros, dont 47 millions d’euros de fonds publics, soit 1% de l’effort de R&D.


En 2019, 17 155 personnes sont employées à la recherche et au développement en France dans les entreprises du médicament.
Ces données minorent cependant la réalité : les emplois publics à l’université ou en contrat de recherche, financés dans le cadre de partenariats public/privé, ne sont pas pris en compte.

 

Le progrès thérapeutique 2019

En 2019, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a reçu au total 117 demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM), ce qui représente 39 % de demandes supplémentaires par rapport à 2018.
L’EMA a recommandé des AMM pour 66 médicaments (versus 42 en 2018), dont 30 concernaient de nouvelles substances actives jamais autorisées en Europe.
Il est intéressant de noter que 59 % des dossiers d’AMM ayant reçu une opinion positive du Centre humanitaire des métiers de la pharmacie (CHMP), chargé de l’évaluation des médicaments au sein de l’EMA, avaient reçu un avis scientifique au cours de leur développement.
Ils se concentrent principalement sur 15 aires thérapeutiques.

Le domaine de l’hématologie occupe de loin la première place du classement, avec 16 médicaments en Europe. Arrivent ensuite les médicaments liés à l’infectiologie (8), à la cancérologie (6), à la neurologie (6), à l’endocrinologie (5), à l’immunologie (5) et dans 10 autres domaines (cardiologie, psychiatrie, uro-néphologie, dermatologie, métabolique, ophtalmologie, hepato-gastroentérologie, pneumologie et vaccins).

 

L’essentiel

11,5 ans

Délai moyen d'accès au marché d'un nouveau médicament.

2ème

Rang mondial de la France en nombre d'essais cliniques en lien avec la Covid-19.

9,8 %

Part du chiffre d'affaires des entreprises pharmaceutiques en France consacré à la R&D en 2017,
soit 4,5 Milliards d'euros

17 155

Effectifs de R&D
dans les entreprises du médicament en 2019.