Accès au marché

En France, l’activité des entreprises du médicament s’exerce dans un cadre très strict, fixé par le Code de la santé publique.
Au sens de ce code, la fabrication, l’importation, l’exportation, la distribution en gros de médicaments, ainsi que l’exploitation des spécialités pharmaceutiques ne peuvent être effectuées que dans des établissements pharmaceutiques, dont l’ouverture est subordonnée à une autorisation délivrée par l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) pour les établissements de distribution en gros.
La mise sur le marché d’un médicament résulte d’un processus encadré, faisant intervenir une variété d’acteurs publics, aux niveaux français et européen.

L’autorisation de mise sur le marché (AMM)

Il s’agit d’une décision qui permet à un produit de santé d’être mis à disposition des patients. Elle est octroyée soit au niveau européen (3 procédures) par l’European Medicines Agency (EMA), organisme européen basé à Amsterdam, ou au niveau national par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour la France.
L’AMM est en outre la garantie que le médicament possède un profil de qualité, de sécurité et d’efficacité satisfaisant, et qu’il peut être mis à disposition dans des conditions d’utilisation précises. En effet, pour qu’une AMM puisse être octroyée, il convient que les bénéfices apportés par l’innovation excèdent les éventuels risques (effets secondaires) qu’elle pourrait potentiellement entraîner : il est alors considéré que le rapport bénéfices/risques d’un produit de santé est positif.
Par ailleurs, aucune considération économique n’est prise en compte dans la procédure d’AMM, puisque seules les données scientifiques issues des phases de recherche et développement sont considérées dans le dossier déposé auprès de l’autorité compétente.
Cette procédure est ainsi très encadrée et définie précisément dans la réglementation française et européenne.

L’admission au remboursement

Une fois l’AMM octroyée par l’agence européenne ou française, toute innovation doit faire l’objet d’une évaluation par une autorité administrative indépendante, autonome financièrement et sans tutelle ministérielle : la Haute Autorité de santé (HAS). Entre autres missions, la HAS a en charge l’évaluation scientifique et médico-économique des innovations et des produits de santé.

Cette évaluation s’opère sur deux critères :

L’évaluation du service médical rendu (SMR), qui détermine ensuite l’accès au remboursement et le taux de remboursement de l’innovation considérée, fixé par l’Assurance maladie. Le SMR est un critère qui prend en compte plusieurs aspects : d’une part la gravité de la pathologie pour laquelle le médicament est indiqué ; d’autre part des données propres au médicament lui-même dans une indication donnée :

• efficacité et effets indésirables ;
• place dans la stratégie thérapeutique (notamment au regard des autres thérapies disponibles) et existence d’alternatives thérapeutiques ;
• intérêt pour la santé publique.
En fonction de l’appréciation de ces critères, plusieurs niveaux de SMR ont été définis :
• SMR majeur ou important ;
• SMR modéré ou faible, mais justifiant cependant le remboursement ;
• SMR insuffisant (SMRi ou service médical rendu insuffisant) pour justifier une prise en charge par la collectivité.

Le SMR d’un médicament est mesuré à un moment donné. Il peut évoluer dans le temps et être modifié, notamment lorsque des données nouvelles sur lesquelles son appréciation se fonde sont produites, ou lorsque des alternatives plus efficaces apparaissent.
L’évaluation de l’amélioration du service médical rendu (ASMR), qui participe à la fixation du prix d’un médicament remboursable.
L’ASMR correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament, en comparaison avec les traitements disponibles dans une pathologie considérée.
En fonction de l’appréciation, plusieurs niveaux d’ASMR ont été définis :
• ASMR I, majeure ;
• ASMR II, importante ;
• ASMR III, modérée ;
• ASMR IV, mineure ;
• ASMR V, inexistante, signifie « absence de progrès thérapeutique ».

Par ailleurs, certaines innovations (revendiquant une ASMR I à III ou ayant un impact budgétaire estimé élevé) font l’objet d’une évaluation médico-économique. Cette mission plus récemment confiée à la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP) vise à éclairer les décisions de fixation du prix des innovations, avec un avis rendant compte de l’impact économique de celles-ci avant qu’elles n’accèdent au marché.
La HAS définit l’évaluation économique comme mettant en regard « les résultats attendus d’une intervention de santé avec les ressources consommées pour la produire. Cela suppose que les interventions de santé soumises à la décision publique soient comparées, sur la base de leurs résultats et de leurs coûts respectifs.
L’objectif de l’évaluation économique est de hiérarchiser les différentes options envisageables en fonction de leur capacité à engendrer les meilleurs résultats possibles à partir des ressources à mobiliser, au service des décideurs en vue d’une allocation optimale des ressources. On parle à ce propos de recherche de l’efficience.»
Ainsi, sur la base du SMR, l’Union nationale des caisses d’Assurance maladie (Uncam) fixe le taux de remboursement d’un produit de santé, compris entre 0 et 100 %. Puis, sur la base du niveau d’ASMR, le prix d’une innovation est déterminé par le Comité économique des produits de santé (CEPS), organisme public qui regroupe une grande variété d’acteurs et décideurs institutionnels de la santé.
A la suite d’une négociation entre le laboratoire pharmaceutique et le CEPS, le prix est déterminé en prenant en compte plusieurs dimensions, dont l’ASMR, mais aussi le prix fixé pour les traitements existants pour une pathologie donnée, ou les prix pratiqués à l’étranger pour l’innovation considérée.
Les médicaments non remboursables sont, quant à eux, directement commercialisables après l’AMM, aux prix industriel et officinal libres. Leur publicité auprès du grand public peut être autorisée par l’ANSM si leur prescription n’est pas obligatoire.

Des délais d’accès au marché toujours préoccupants mais en amélioration

Les délais de mise à la disposition des patients, après obtention de l’AMM, demeurent longs et sont préjudiciables aux patients comme aux entreprises. Ils sont, sur la période 2017-2020, de près de 497 jours en moyenne en France, alors que la directive européenne de 2001 les fixe à 180 jours.
L’amélioration des délais post-AMM est donc prioritaire pour rendre notre pays attractif. Si les délais d’accès au marché ont globalement été réduits dans tous les pays de l’Union européenne, y compris dans l’Hexagone (la même analyse effectuée sur la période 2016-2019 faisait état de délais d’accès en France de 527 jours), la France demeure au 18e rang européen.

Le délai d’accès au marché d’un médicament est ainsi la somme des délais de son évaluation, de sa négociation de prix mais aussi du délai publication au Journal officiel. Ce dernier délai, purement administratif, ne cesse de s’accroitre.
Pour les inscriptions en ville, le délai moyen de publication au Journal officiel * est passé de 54 jours en 2016 à 64 jours en 2020, représentant ainsi 39 % du délai moyen d’accès au marché.
Le phénomène est encore plus prégnant pour l’inscription des médicaments à l’hôpital où le délai moyen de publication au Journal officiel est passé de 34 jours en 2016 à 69 jours en 2020, représentant 63 % du délai moyen d’accès au marché.

* Source : rapport annuel du CEPS.

Disponibilité des nouveaux produits

En termes de disponibilité des nouveaux médicaments autorisés entre 2017 et 2020, la France se situe derrière trois de ses principaux comparateurs (Allemagne, Royaume-Uni et Italie). Sur cette période, 66 % de ces nouveaux produits étaient accessibles aux patients dans l’Hexagone, contre 92 % en Allemagne et 79 % en Italie.

L’utilisation en vraie vie

Après leur évaluation et leur arrivée sur le marché, les produits de santé peuvent faire l’objet d’une réévaluation. Celle-ci interroge le maintien du remboursement des produits concernés et l’évolution de leur prix à l’aune des nouvelles données disponibles : évolution de la prise en charge de la pathologie, efficacité réelle des innovations, etc.
Par ailleurs, les innovations sont appelées à démontrer leur valeur de façon continue. En effet, face à des innovations de plus en plus précises et spécifiques, faisant souvent l’objet d’autorisations précoces, une exigence de suivi plus étroit de leur efficacité et de leur sécurité devient prégnante.
C’est ainsi que, du modèle d’une évaluation valable pour plusieurs années, on observe un changement de paradigme vers une démonstration quasi-permanente et continue de la valeur des innovations.
L’enjeu est de s’assurer que les innovations proposées aux patients et prises en charge par la solidarité nationale apportent réellement la valeur attendue.
Cette démonstration continue de la valeur de l’innovation prend notamment la forme d’études post-inscription. Afin de lever une incertitude sur les conséquences à court ou long termes de certaines innovations, la HAS peut «demander le recueil de données complémentaires par la réalisation d’études post-inscription (…) qui visent à collecter des informations pragmatiques, essentielles pour réduire l’incertitude initiale et permettre une réévaluation pertinente des technologies concernées ».

Pour répondre à cette ambition fixée par la HAS, les études post-inscription poursuivent trois objectifs :
• déterminer comment le médicament est prescrit par le médecin et comment il est utilisé par le patient ;
• évaluer les effets observés dans la pratique par rapport à ceux attendus et procéder à des comparaisons selon des critères cliniques ou entre produits ;
• évaluer la sécurité d’emploi du médicament au long cours sur une population large.

Celle-ci est par ailleurs rendue possible par l’essor et l’exploitation des données de vie réelle : elles permettent de s’assurer en continu, et dans la vraie vie, de l’efficacité des  innovations pour les patients. Souvent exploitées pour réévaluer les produits de santé après leur mise sur le marché (réévaluations économiques, de bon usage, de tolérance, etc.), elles peuvent cependant également être utilisées à d’autres fins, par exemple de recherche.
 

L’accès précoce : une réforme pour faciliter l’accès des patients à l’innovation

Ainsi, un médicament répondant à tous les critères d’éligibilité peut demander l’accès précoce.
La demande peut être pré-AMM ou post-AMM. L’autorisation d’accès précoce (APP) est délivrée pour un an renouvelable et permet d’accélérer la mise à disposition de produits innovants pour les patients atteints de maladie grave, rare ou invalidante.

Bien que 2021 fut une année de transition entre le système des ATU et celui de l’accès précoce, 71 demandes d’accès précoce ont déjà été évaluées par la HAS.
Un accès précoce partiel signifie que l’accès précoce n’a été accordé que pour une partie de l’indication requise par le laboratoire. Plus de la moitié des demandes (pré-AMM et post-AMM) ont été évaluées favorablement.