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Polyarthrite rhumatoïde : état des lieux des traitements

  • 02 04 14

Maladie inflammatoire chronique des articulations, la polyarthrite rhumatoïde évolue par poussées successives. Liée à un dérèglement du système immunitaire, l'inflammation se manifeste au niveau de la membrane synoviale des articulations. La maladie peut provoquer la déformation puis la destruction des articulations douloureuses, menant dans certains cas à un handicap fonctionnel sévère...

La polyarthrite rhumatoïde est une pathologie chronique invalidante qui toucherait entre 0,3 (3) et 1 % de la population mondiale. Elle concerne 250 000 (4) personnes en France. Elle fait partie de la grande famille des maladies qui touchent les os et les articulations, que l’on regroupe souvent sous le terme de « rhumatisme ».

Les rhumatismes touchent 20% (5) de la population française et quelques 100 millions de personnes en Europe. Ils englobent une centaine de maladies différentes dont l’arthrose (en France, 6 millions (6) de personnes), les rhumatismes inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, l’arthrite chronique juvénile… Ces maladies ont en commun d’associer douleurs et difficultés de mouvement et de locomotion : elles peuvent conduire à des situations de handicaps majeurs.

Elles sont trop souvent considérées comme des maladies de personnes âgées, alors qu’elles peuvent se manifester à tous les âges et qu’elles constituent le premier motif de recours aux soins (7) dans notre pays et la cause majeure de congés maladie, d’hospitalisation, de handicap physique et de retraite anticipée.

Polyarthrite (8) rhumatoïde : qu’est-ce que c’est ?
Maladie inflammatoire chronique des articulations, la polyarthrite rhumatoïde évolue par poussées successives. Liée à un dérèglement du système immunitaire (maladie auto-immune), l'inflammation se manifeste au niveau de la membrane synoviale des articulations. La maladie peut provoquer la déformation puis la destruction des articulations douloureuses, menant dans certains cas à un handicap fonctionnel sévère. De plus, l'inflammation chronique étant responsable d'une augmentation du risque cardio-vasculaire et notamment de celui d'infarctus du myocarde, la maladie tend également à accroître le risque de mortalité.

Les premiers traitements clés

Les médecins ont longtemps été démunis face aux poussées de la PR. Ils devaient se contenter de prendre en charge la douleur provoquée par l’inflammation de l’articulation grâce aux médicaments anti-inflammatoires et aux antidouleurs.
En 1948, Philip Hench, rhumatologue de la Mayo Clinic (USA), décida d’utiliser un nouveau composé, la cortisone, pour traiter une patiente handicapée atteinte d’arthrite rhumatoïde. Après une semaine, les symptômes disparurent et elle put reprendre une vie quasi normale. Pour la première fois, un traitement efficace « marchait » contre la PR. Les corticoïdes ont constitué une première révolution dans la prise en charge de la PR. Mais, leur utilisation sur le long terme reste difficile en raison d’importants effets secondaires.
Dans les années 1970, le perfectionnement des prothèses de hanche, de genoux… a permis de redonner de la mobilité à des personnes dont les destructions articulaires s'avéraient trop sévères.
Les années 1980 marquent un autre tournant dans la prise en charge de la PR, avec l’utilisation du méthotrexate, médicament utilisé également dans le traitement de certains cancers. Il reste encore prescrit aujourd’hui dans le traitement de la PR.

La révolution des anti TNF (Tumoral Necrosis Factor, en français : facteur de nécrose tumorale)

Depuis le début des années 2000, l’émergence de traitements ciblés s’attaquant aux mécanismes mêmes de la maladie a révolutionné la prise en charge de la PR.

Le mécanisme de l’inflammation

L'inflammation est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression… Cette réponse fait intervenir des phénomènes d'immunité - c'est-à-dire de résistance aux agressions. L'immunité peut être naturelle (elle ne dépend pas d'une exposition préalable à l'agression) ou, au contraire, spécifique (en réponse à une agression déjà éprouvée).
Elle permet de mobiliser immédiatement sur la plaie, la brûlure, l’entorse… les agents chargés de résoudre le « conflit » en cours. Grâce à une réaction en chaîne très efficace, impliquant de multiples acteurs, l'agent étranger est éliminé et, but ultime de la réponse inflammatoire, la réparation du tissu abîmé peut avoir lieu. Malheureusement, dans certains cas, le processus inflammatoire se dérègle, l'organisme est débordé et ne parvient plus à y mettre fin spontanément, l’inflammation persiste et devient chronique.

Dans le cas de la PR, l'organisme ne reconnaît plus certains éléments de l'articulation comme étant siens et réagit contre elle. Les cellules du système immunitaire, restent présentes au niveau des articulations, affluent au niveau de la synoviale, se multiplient, sont activées, et produisent des agents toxiques appelés cytokines inflammatoires, qui vont encore augmenter la suractivité des cellules immunitaires et déclencher un processus inflammatoire.

Les cytokines sont produites en réponse à des molécules considérées comme étrangères par le système immunitaire. Elles stimulent les cellules chargées du développement des défenses immunitaires. On compte plusieurs familles de cytokines, dont les TNF, les interleukines (notées sous la nomenclature IL-suivie d’un numéro IL1, IL2. IL6…), les interférons…

La cytokine TNF-alpha

L'identification de la cytokine TNF-alpha en 1990 a ouvert la voie à la production d'un médicament, immunomodulateur ciblé, un anticorps monoclonal anti TNF-alpha. Celui-ci est capable de se fixer sur le TNF-alpha et de bloquer le TNF en excès.

Ce premier médicament biologique, véritable missile contre le TNF, spécifiquement développé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, a révolutionné la prise en charge des malades.
« Grâce aux anti-TNF alpha, près de 70 % des patients résistants au méthotrexate connaissent une amélioration de leur situation, avec 20 % de rémission durable » (9).

Après les anti-TNF, une cascade d’innovations

Les découvertes de nouveaux médicaments immunomodulateurs, essentiellement des anticorps monoclonaux, des protéines recombinantes (10) ou des protéines de fusion, se sont ensuite succédées, issues des progrès des connaissances concernant le rôle :
-- des différentes cytokines et de leur voie de signalisation
-- des lymphocytes.
L’arsenal thérapeutique a pu ainsi s’étoffer avec des médicaments ciblant des médiateurs ou des cellules du système immunitaire intervenant dans les mécanismes de la maladie.

Le rôle des cytokines

Le rôle du TNF-alpha dans la PR a été découvert au terme d’une démarche scientifique orchestrée où le hasard n’avait pas sa place (11).
Les anti-TNF testés sur des souris amélioraient la condition de leur arthrite chronique. Les chercheurs ont ensuite démontré une augmentation du TNF dans les lésions inflammatoires des articulations des malades atteints de PR.
Les premiers anticorps anti-TNF ont pu alors être fabriqués et ont démontré leur efficacité chez l’homme. Aujourd’hui, les médecins disposent de 5 inhibiteurs de TNF, dont 3 anticorps monoclonaux, 1 protéine de fusion et 1 protéine recombinante, des médicaments tous issus du vivant.

La particularité de l’Interleukine 6 (IL6), une autre cytokine, est d’activer les lymphocytes B de façon importante. Le taux de l’IL6 est augmenté à la fois dans l’articulation et dans le sang dès le début de la PR. Un inhibiteur efficace de l’IL6, un anticorps monoclonal, a été conçu permettant de traiter la PR résistante au méthotrexate.

Enfin, une dernière piste explorée a été de bloquer une des voies de signalisation des cytokines IL2, IL6, IL15, IL12, IL23, interféron de type 1, interféron de type 2, par une petite molécule chimique orale. C’est un médicament moins ciblé puisqu’il agit sur la voie de signalisation de plusieurs cytokines mais il est cependant efficace.

Le rôle des lymphocytes

L’élimination des lymphocytes B, responsables d’une cascade d’évènements conduisant à la destruction de l’os s’est avérée une voie de recherche fructueuse. Elle a permis de concevoir un anticorps monoclonal ciblant spécifiquement ces lymphocytes.

Une autre voie de recherche a consisté à inhiber l’activation des lymphocytes T exprimant le CD28 (12)(molécule permettant l’activation du lymphocyte) jouant un rôle certain dans la réponse immuno-inflammatoire de la PR.

En 13 ans (13), la prise en charge de la PR a été totalement bouleversée sous l’effet de :
-- l’évolution des stratégies thérapeutiques : diagnostic précoce, introduction rapide d’un immunomodulateur, en fonction d’objectifs thérapeutiques de plus en plus rigoureux, ces objectifs étant actuellement de « soulager à court terme et de préserver à long terme»,
-- l’avènement des biomédicaments immunomodulateurs, les anti-TNF dans un premier temps, puis, maintenant, un véritable arsenal thérapeutique ciblant des médiateurs ou des cellules du système immunitaire intervenant dans les mécanismes de la maladie.

Au total, 9 biomédicaments et 4 médicaments chimiques constituent l’arsenal thérapeutique à disposition des malades atteints de PR. On dispose ainsi aujourd’hui, pour traiter la PR, des produits suivants :
Les biomédicaments :
- les anti-TNF : CIMZIA®-certolizumab pegol (UCB), ENBREL®-étanercept (Pfizer), HUMIRA®-adalimumab (Abbvie), REMICADE®–infliximab (Janssen), SIMPONI®-golimumab (Janssen),
- un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, KINERET®-anakinra (Sobi AB)
- un modulateur de la costimulation des lymphocytes T, ORENCIA®-abatacept (BristolMyersSquibb)
- un anticorps monoclonal ayant pour cible l’interleukine-6, ROACTEMRA®- tocilizumab (Roche)
- un anticorps monoclonal ayant pour cible les lymphocytes B, MABTHERA®-rituximab (Roche)
Les médicaments chimiques : les corticoïdes,  la salazopyrine, le leflunomide et le méthotrexate.

3- Communiqué OMS. 2013
4- Chiffre issu de l’intervention du professeur Marie-Christophe Boissier. RIR- Rencontres Internationales de recherche 2013. www.ariis.org
5- Chiffres issus de la fondation arthritis. www.fondation-arthritis.org
6- Francis Berenbaum. Les maladies des os et des articulations. Leem. Santé 2025. Fiche n° 35. www.sante-2025.org
7-Chiffre publié par l’EULAR, European league against rheumatism, www.eular.org
8- On parle d’arthrite quand une articulation est enflammée : la membrane synoviale sécrète anormalement un liquide lubrifiant qui s’accumule, créant un épanchement rendant l’articulation enflée et douloureuse. Lorsque plusieurs articulations sont touchées durablement par une inflammation auto-immune, on qualifie la maladie de polyarthrite rhumatoïde.
9- Interview du professeur Marie-Christophe Boissier, directeur de l’Unité Inserm U1125 « physiopathologie, cibles et thérapies de la polyarthrite rhumatoïde » 7 février 2014.
10- Protéine recombinante : protéine qui n’est pas synthétisée naturellement par l’organisme qui la produit mais par un organisme obtenu par génie génétique. C’est une technique extrêmement répandue qui permet de produire et de purifier une protéine donnée en grande quantité afin notamment de la commercialiser à des fins thérapeutiques.
Protéine de fusion : protéine issue de la combinaison de deux gènes différents. La construction qui en résulte est transcrite puis traduite comme un seul gène produisant une seule protéine. Cette technique est utilisée pour produire une protéine ayant les activités de deux protéines distinctes.  
11- Rôle du TNF alpha d’après le Bulletin de l’Académie Nationale de médecine, 2012. 196, n°7,1261-1278, page 1269, « les nouveautés physiologiques à la base de la révolution thérapeutique des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires.
12- L’activation d’un lymphocyte T exprimant le CD28, nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l’antigène, un premier signal (présentation de l’ag par le CMH au récepteur TCR du LT) et un second signal de co-stimulation, qui passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l’antigène, au récepteur CD28. Une protéine de fusion a été conçue pour atténuer l’activation des lymphocytes T en modulant le second signal de co-stimulation.
13- La mise sur le marché du premier anti TNF alpha a eu lieu en juin 2000.